B型肝炎治療薬の作用機構と薬剤耐性の仕組みを解明―B型肝炎ウイルスの薬剤耐性克服に向けて前進：産業技術総合研究所
(2018年1月26日発表)
（国）産業技術総合研究所と（国）日本医療研究開発機構の共同研究グループは1月26日、B型肝炎治療薬の作用メカニズムを解明するとともに、B型肝炎ウイルス（HBV）に薬剤耐性が生じる仕組みを明らかにしたと発表した。薬剤耐性を克服する新薬の開発が期待できるという。
現在、B型肝炎の治療に広く用いられているのは核酸アナログ製剤の「エンテカビル」という薬剤。この核酸アナログ製剤は、B型肝炎ウイルスが持つ逆転写酵素に結合し、その働きをブロックすることでウイルスの増殖を直接的に抑制している。
しかし近年、既存の核酸アナログ製剤に対する薬剤耐性が報告され、薬剤耐性ウイルスを克服するための新しい治療薬の開発が求められている。
この開発には、薬剤が結合した状態の逆転写酵素の立体構造を詳しく知る必要があるが、HBV逆転写酵素は非常に不安定なたんぱく質であるため、これまで立体構造の解析は進んでいなかった。
研究グループは今回、エイズウイルス（HIV）逆転写酵素の助けを借りてこの問題を解決した。
HBV逆転写酵素は治療薬エンテカビルに結合するが、不安定なたんぱく質なので結合構造を調べることが難しい。これに対し、HIV逆転写酵素は安定なたんぱく質で構造解析に適しているが、エンテカビルとは結合しにくい。
そこで研究グループはHIV逆転写酵素に手を加え、同酵素を構成しているアミノ酸の一部をHBV逆転写酵素に含まれるアミノ酸に入れ替えて、エンテカビルが結合する改変HIV逆転写酵素を作り出した。
この改変HIV逆転写酵素にエンテカビルを結合させ、その立体構造を高分解能で解析、逆転写酵素にエンテカビルが結合する仕組みや逆転写酵素がエンテカビルの結合から逃れて薬剤耐性に変わる仕組みを明らかにすることに成功した。
今後HBV逆転写酵素により近い改変HIV逆転写酵素を作製するなどし、薬剤耐性HBVに効果を示す新しい薬剤の開発につなげていきたいとしている。
