レトロウイルスの遺伝子発現抑制の新機構を発見―iPS細胞誘導時に発現が誘導されるたんぱく質が引き金に：筑波大学
(2019年11月13日発表)
筑波大学の研究グループは11月13日、iPS細胞の誘導時にレトロウイルスの遺伝子発現を抑制する新しい機構を発見したと発表した。内在性レトロウイルスの再活性化を防ぎ、ゲノムの安定性を維持する分子機構の理解につながる成果という。
様々な細胞に分化するiPS細胞については、初期化誘導遺伝子の運び屋であるレトロウイルスベクターからの遺伝子発現が抑制されていることが、良質なiPS細胞の指標の一つとされている。しかし、通称「サイレンシング」と呼ばれている遺伝子発現抑制がどのような機構で起こるかは必ずしも解明されていない。
また、ヒトのゲノムDNA中には、太古に感染したレトロウイルスの残骸として内在性レトロウイルスが存在し、これが発現するとヒトゲノムの安定性が脅かされる。このため、内在性レトロウイルスのサイレンシングを維持し、再活性化させないことがゲノム安定性維持に重要とされるが、レトロウイルスのサイレンシングが起こる機構に関しては、どのようにして開始されるかなど詳細は明らかでない。
そこで、研究グループは独自の遺伝子導入ベクター（SeVdpベクター）を用いてiPS細胞誘導を行い、誘導過程で起こるサイレンシングを観察した。
その結果、この方法でiPS細胞を誘導すると早期にほぼ全ての細胞でレトロウイルスサイレンシングが起きることが分かり、これを用いてレトロウイルスサイレンシングの分子機構の解析を行ったところ、レトロウイルスゲノム中に存在するPBSと呼ばれる配列がサイレンシングに重要であること、また、4つの初期化誘導遺伝子のうち3つがサイレンシング誘導に重要であることなどが分かった。
そこで、サイレンシング誘導時にPBS周辺に結合する分子を同定して、その機能解析を行ったところ、TAF-Ⅰαというたんぱく質が浮上、iPS細胞誘導時に発現が誘導されてきて、PBS周辺に結合することによってレトロウイルスのサイレンシングを引き起こしていることが明らかになった。
つまり、TAF-Ⅰαの発現の誘導が引き金になってサイレンシングが誘導されるというサイレンシング開始機構が明らかになった。
今回の成果は内在性レトロウイルスの制御によってゲノム安定性を維持する機構のみならず、生体内における様々な遺伝子発現機構の理解につながることが期待されるという。