認知症を生じる希少難病の病態をiPS細胞モデルで試験管内で再現―分化誘導の手法を確立して病態メカニズムの解明に：京都大学/理化学研究所
(2020年3月19日発表)
京都大学iPS細胞研究所（CiRA）、（国）理化学研究所バイオリソース研究センター、国立循環器病研究センターの共同研究グループは3月19日、認知症を生じる希少難病CADASILの患者からのiPS細胞を分化誘導する手法を確立し、血管壁の病態を試験管内で再現したと発表した。
CADASILはNOTCH3遺伝子の変異による優性遺伝性脳小血管病であり、毛細血管や細動脈などの小血管が狭まったり、血管の平滑筋細胞が変性するなどの病的変化を生じて、脳梗塞や認知症を生じる。しかしその病態メカニズムはまだ解明されておらず、治療法も存在しない。
またCADASILは希少な疾病であるが、その原因となるNOTCH3遺伝子の変異は100人に1人が持つともいわれており、脳梗塞の治療薬開発のためにも病態モデルの開発が待たれている。
研究グループは、既存の分化誘導法を改良して、CADASIL患者のiPS細胞から成熟した血管壁細胞を分化誘導する手法を確立した。CADASILの病態としては、NOTCH3たんぱく質が細胞外に凝集すること、細胞骨格のアクチン繊維の構造に異常が見られること、PDGFRβ（血小板由来成長因子受容体β）が増加することが知られているが、新たな方法で分化誘導された血管壁細胞においてもこうした病態が再現されていることが確認された。またこうして分化誘導した血管壁細胞では、CADASIL患者の血管壁に見られるGOMと呼ばれる凝集体も再現された。
血管新生には細胞が遊走して増殖することが必要であるが、健常者からの対照群との比較の結果、CADASILの血管壁の細胞では遊走能が高くなっており、それに変異したNOTCH3とPDGFRβが関わっていることが示唆された。CADASILの壁細胞では、PDGFRβが過剰発現して、血管新生の際の細胞の遊走と増殖の切り替えが正常に働かなくなり、その結果として血管形成や構造の不安定化につながり、病気を引き起こしていることが推定された。
今後は、CADASILの病態モデルによって、詳細な病態メカニズムの解明だけでなく、治療薬の探索に利用されることが期待される。
